Suzukiova reakce

Suzukiova reakce (někdy nazývaná Suzukiova–Mijaurova reakce) je organická reakce boronové kyseliny s organohalogenidem a jako katalyzátor slouží komplex palladia v oxidačním čísle 0.

Tuto reakci popsal Akira Suzuki v roce 1979 a roku 2010 získal společně s Richardem F. Heckem a Eičim Negišim Nobelovu cenu za chemii za využití palladia jako katalyzátoru při syntéze organických molekul.

Tato reakce se používá na přípravu polyalkenů, styrenů a substituovaných bifenylů. Bylo vydáno několik studií popisujících vylepšení a rozvoj Suzukiovy reakce.

Obecné schéma Suzukiovy reakce je znázorněno níže; jednoduchá vazba mezi atomy uhlíku vzniká reakcí organoborité sloučeniny (R₁-BY₂) s organohalohenidem (R₂-X) za přítomnosti palladiového katalyzátoru a zásady.

Mechanismus

Mechanismus Suzukiovy reakce lze nejlépe ukázat na palladiovém katalyzátoru 1. Prvním krokem je oxidační adice palladia na organohalogenid 2, kterou se vytvoří organopalladnatá sloučenina 3. Reakcí se zásadou vznikne meziprodukt 4, který se transmetalační reakcí s boronátovým komplexem 6 (vytvořeným reakcí boronové kyseliny 5 se zásadou) přemění na organopalladnatou sloučeninu 8. Redukční eliminací se následně vytvoří konečný produkt 9 a obnoví katalyzátor 1, čímž ze zakončí katalytický cyklus. Suzukiova reakce probíhá za přítomnosti zásady, přičemž význam zásady dlouho nebyl zcela znám. Nejprve se předpokládalo, že zásada vytvoří trialkylborát (R₃B-OR) reakcí trialkylboranu (BR₃) s alkoxidem (⁻OR), který je silnějším nukleofilem a tak s palladnatým komplexem vzniklým v transmetalačním kroku reaguje rychleji.

Gaëtan Le Duc se svými spolupracovníky zkoumal vliv zásady na reakční mechanismus Suzukiovy reakce a zjistil, že zde zásady slouží třem účelům: tvorbě palladnatého komplexu [ArPd(OR)L₂] a trialkylborátu, a také urychlení redukční eliminace reakcí alkoxidu s palladnatým komplexem.

Mechanismus Suzukiovy reakce

Oxidační adice

Oxidační adice je ve většině případů krokem určujícím rychlost Suzukiovy reakce.

Během tohoto kroku je palladium v katalyzátoru oxidováno z oxidačního čísla 0 na II. Katalyzátor 1 reaguje s alkylhalogenidem 2 za tvorby organopalladnatého komplexu 3. Dochází přitom k zániku vazby mezi uhlíkem a halogenem a palladium je nově navázáno na halogen i skupinu R.

Oxidační adice jako součást Suzukiovy reakce

Při oxidační adici se zachovává stereoizomerie vinylhalogenidů, ovšem u allyl- a benzylhalogenidů se obrací.

Oxidační adicí se vytváří cis-palladnatý komplex, jenž se izomerizuje na trans-komplex.

Při Suzukiově reakci se konfigurace dvojných vazeb nemění ani u organoboritého činidla ani u halogenidu. Její konfigurace je ovšem určována cis-trans izomerizací palladnatého komplexu při oxidační adici, kdy trans-palladnatý komplex převažuje. Po navázání organoborité sloučeniny a alkenylhalogenidu na dvojnou vazbu se vytváří dien:

Transmetalace

Transmetalace je organokovová reakce, při které se ligandy přesouvají z jedné molekuly na druhou. U Suzukiovy reakce jde o přesun z organoborité sloučeniny 6 na palladnatý komplex 4, kdy se zásada vymění s R₁ substituentem organoborité sloučeniny za vzniku nového palladnatého komplexu 8. Přesný mechanismus transmetalace u Suzukiovy reakce není znám. Organoborité sloučeniny nevstupují do transmetalací, pokud není přítomna zásada a tak se předpokládá, že zásada aktivuje organoboritou sloučeninu a usnadňuje tvorbu R₂-Pd^ll-OtBu z R₂-Pd^ll-X.

Transmetalace při Suzukiově reakci

Redukční eliminace

Posledním krokem je redukční eliminace, při níž se z palladnatého komplexu (8) odštěpí výsledný produkt (9) a obnoví se katalyzátor(1). Pomocí deuteriového značkování bylo zjištěno, že se stereochemie při redukční eliminaci zachovává.

Redukční eliminace při Suzukiově reakci

Důležitou roli má u Suzukiovy reakce také výběr ligandu, nejčastěji se používají fosfinové ligandy. Fosfinové ligandy navyšují elektronovou hustotu na kovovém centru a tak podporují oxidační adici. Jejich substituenty zase svými sterickými efekty podporují redukční eliminaci. Fosfinové ligandy jsou ovšem, kvůli své nestabilitě za podmínek reakce, nahrazovány N-heterocyklickými karbeny.

N-heterocyklické karbeny mají vyšší elektronové hustoty a silnější sterické efekty než fosfinové ligandy. a tak lépe stabilizují katalyzátory.

Výhody

Výhodami Suzukiovy reakce oproti jiným podobným metodám jsou dostupnost běžných boronových kyselin, mírné reakční podmínky a nižší toxicita používaných sloučenin. Boronové kyseliny jsou méně toxické a pro životní prostředí bezpečnější než organocínové a organozinečnaté sloučeniny. Anorganické vedlejší produkty lze z reakční směsi snadno odstranit. Tato reakce se upřednostňuje, protože reaktanty jsou poměrně levné a snadno se připravují. Díky možnosti použít jako rozpouštědlo vodu je tato reakce méně nákladná, šetrnější k životnímu prostředí a navíc lze použít velké množství různých reaktantů rozpustných ve vodě, například aryl- a vinylboronové kyseliny a aryl- či vinylhalogenidy. Byly také vyvinuty varianty využívající alkylbromidy.

Kromě řady rozdílných halogenidů lze při Suzukiově reakci také použít pseudohalogenidy, jako jsou trifláty (OTf). Relativní reaktivita při použití halogenidů a pseudohalogenidů klesá v této řadě: R₂–I > R₂–OTf > R₂–Br >> R₂–Cl. Boronové kyseliny lze nahradit jejich estery či trifluorborátové soli. Katalyzátor může být založen na nanočásticích palladia.

Pomocí fosfinového ligandu SPhos lze množství potřebného katalyzátoru snížit až na 0,001 molárních procent.

Díky těmto vlastnostem je Suzukiova reakce často používaným syntetickým postupem.

Využití

V průmyslu

Suzukiova reakce se využívá k průmyslové syntéze meziproduktů při výrobě léčiv a čistých chemikálií. V minulosti její využití omezovaly vysoké ceny katalyzátorů a špatná dostupnost boronových kyselin. Průmyslovými Suzukiovými reakcemi se vyrábí řada biologicky aktivních látek, jako je CI-1034, při jehož výrobě se používá triflát a boronová kyselina, kdy při použití 80 kg reaktantů dosahuje výtěžnost 95 %.

Dalším příkladem je reakce 3-pyridylboranu s 1-brom-3-(methylsulfonyl)benzenem, kterou se vytváří meziprodukt, z něhož může být získána látka s účinky na centrální nervovou soustavu. Při reakci se vytváří 278 kg produktu s 92,5% výtěžností.

Významných pokroků bylo dosaženo při vývoji heterogenních katalyzátorů Suzukiovy reakce, což má využití v průmyslu (usnadňuje oddělení katalyzátoru od substrátu); ukázalo se, že katalýza jednoatomovými heterogenními Pd katalyzátory je vhodnější než homogenní katalýza pomocí Pd(PPh₃)₄.

V laboratořích

Suzukiova reakce má využití při syntézách složitých organických struktur.

Suzukiova reakce byla použita na přípravu derivátu citronellalu, sloužícího jako meziprodukt přípravy kaparratrienu, látky aktivní proti leukémii:

Obměny

Katalyzátory

Pro Suzukiovy reakce bylo vyvinuto i několik katalyzátorů založených na jiných kovech (především niklu), než je palladium; první taková reakce katalyzovaná niklem byla popsána v roce 1995 a byly při ní použity arylové mesyláty a boronové kyseliny.

I když je při této variantě reakce potřeba velké množství katalyzátoru (okolo 5 molárních procent), tak je méně nákladná díky nižší ceně niklu oproti palladiu. Katalýza Suzukiových reakcí niklem také umožňuje použití řady sloučenin, u kterých reakce při použití palladiového katalyzátoru neprobíhá nebo probíhá hůře. S niklovými katalyzátory lze jako reaktanty použít elektrofily, jejichž reakce za přítomnosti palladiových katalyzátorů jsou obtížně proveditelné, což jsou například fenoly, arylethery, estery, organofosfáty a fluoridy.

Dalším zkoumáním katalyzátorů založených na niklu byly rozšířeny možnosti Suzukiovy reakce a zájem o její výzkum vzrostl. V roce 2000 byl popsán levnější niklový katalyzátor obsahující trifenylfosfinové (PPh₃) ligandy místo dražších, které se používaly dříve.

Při niklem katalyzovaných Suzukiových reakcích jsou potřeba velká množství katalyzátoru (3 až 10 molárních procent), což vyžaduje velký přebytek ligandu (1 až 5 ekvivalentů) a katalyzátor je citlivý na vzduch a vlhkost. K překonání těchto nedostatků byl vyvinut postup využívající malé množství katalyzátoru (<1 mol %) a nevyžadující nadbytek ligandu.

Také byl popsán vysoce aktivní niklový katalyzátor, u kterého k provedení reakce stačí 0,01 až 0,1 mol % a lze jej recyklovat až šestkrát bez pozorovatelné ztráty katalytické aktivity.

Obe varianty Suzukiovy reakce (niklem i palladiem katalyzované) mají své výhody i nevýhody. Byly však vyvinuty i jiné katalytické systémy, založené například na železu nebo mědi.

Dvě skupiny výzkumníků se intenzivně zabývaly rozvojem Suzukiových reakcí katalyzovaných železem.

Dalším kovem použitelným jako součást katalyzátorů Suzukiových reakcí je ruthenium.

Použití amidů

Sloučeninami niklu lze také katalyzovat tvorbu vazeb C-C z amidů. I přes nízkou reaktivitu amidů lze na přípravu vazeb C-C použít níže uvedený postup, jenž probíhá za mírných podmínek a umožňuje zapojení velkého počtu různých funkčních skupin, jako jsou aminy, ketony, heterocyklické sloučeniny a skupiny obsahující kyselé protony; může rovněž sloužit k přípravě biologicky aktivních molekul a kontrolované tvorbě heterocyklů.

Sloučenina navazující se na tubulin (působící tak jako cytostatikum) byla připravena reakcí trimethoxyamidu a heterocyklického reaktantu.

Organoborany

Arylboronové kyseliny jsou levnější než jiné organoborany a jsou dostupné ve velkém počtu; díky tomu jsou často používanými reaktanty v Suzukiových reakcích. Lze také použít aryltrifluorboritanové soli, které jsou méně náchylné k protodeboracím než boronové kyseliny. Dají se snadno připravit a přečistit.

Aryltrifluorboritanové soli lze vytvořit z boronových kyselin reakcí s hydrogendifluoridem draselným a následně použít při Suzukiově reakci.

Rozpouštědla

Suzukiova reakce se od ostatních podobných reakcí liší tím, že může probíhat jak v dvoufázovém prostředí tvořeném organickým rozpouštědlem a vodou či samotnou vodou, případně neobsahujícím žádné rozpouštědlo.

Tímto se rozšiřují možnosti reakce, protože lze použít mnoho různých ve vodě rozpustných zásad, katalyzátor a reaktantů bez zohledňování jejich rozpustnosti v organických rozpouštědlech. Použití vody jako rozpouštědla má též ekonomické a bezpečnostní výhody. Často používanými rozpouštědly jsou toluen, tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid. Jako zásady mohou být použity například uhličitan draselný, terc-butoxid draselný, uhličitan cesný, fosforečnan draselný, hydroxid sodný a triethylamin.

Odkazy

Související články

• Chanova–Lamova reakce
• Heckova reakce
• Hijamova reakce
• Kumadova reakce
• Negišiova reakce
• Petasisova reakce
• Sonogaširova reakce
• Stilleov reakce

Externí odkazy

• Šablona:Commonscat
• Šablona:Cite web